Data di pubblicazione: 7/25/2018
 
Efficacia e sicurezza nella pratica clinica della nuova formulazione “3 in 1” con bismuto nella terapia eradicante per Helicobacter pylori
 
Zagari RM, Romiti A, Ierardi E, Gravina AG, Panarese A, Grande G, Savarino E, Maconi G, Stasi E, Eusebi LH, Farinati F, Conigliaro R, Bazzoli F, Romano M. Helicobacter. 2018 Aug;23(4):e12502. doi: 10.1111/hel.12502
 
L’Helicobacter pylori (H. pylori) è causa di diverse patologie gastriche, come la gastrite cronica, l’ulcera peptica, l’adenocarcinoma e il linfoma gastrico, ed è stato associato anche a molte patologie extragastriche. Per tale motivo, quando l’infezione viene diagnosticata, dovrebbe essere eradicata indipendentemente dai sintomi e dalle complicanze [1]. L’eradicazione dell’H. pylori è diventata più difficile negli ultimi decenni a causa dell’aumentata prevalenza di ceppi batterici resistenti agli antibiotici, soprattutto alla claritromicina (cla) [2]. Nei pazienti infettati da ceppi cla-resistenti, la terapia sequenziale ha mostrato inizialmente dei vantaggi ma ciò successivamente è stato messo in discussione e la maggior parte delle linee guida internazionali non raccomandano più questo regime terapeutico in tali pazienti [3-5]. La terapia concomitante sembra essere superiore alla sequenziale ma la sua efficacia è decisamente ridotta di fronte alla doppia resistenza alla cla e al metronidazolo (metro) [2]. Notoriamente la terapia quadruplice con bismuto è la terapia meno influenzata dalla resistenza alla cla o alla duplice resistenza cla-metro [2]. Le più recenti line guida hanno stabilito che la terapia quadruplice con bismuto dovrebbe essere utilizzata come “rescue therapy” nei paesi con una bassa prevalenza di ceppi cla-resistenti (<15%) e che dovrebbe essere utilizzata come terapia di prima linea nei paesi con alta prevalenza di ceppi cla-resistenti (>15%) [3-5]. In molti paesi, come l’Italia, i composti col bismuto non sono facilmente reperibili e quindi la nuova formulazione “3 in 1” contenente bismuto subcitrato, tetraciclina, e metro (Pylera®, Allergan, Dublin, Ireland) è molto utilizzata, dando vita così ad una nuova formulazione della terapia quadruplice con bismuto (nBQT). Parecchi studi hanno mostrato una grande efficacia di questa nuova formulazione sia come terapia di prima linea [7], sia dopo un tentativo terapeutico precedentemente fallito [8]. Ad oggi, essendo abbastanza recente la commercializzazione della compressa “3 in 1”, i dati sulla efficacia e tolleranza di questa nuova formulazione su larga scala nella pratica clinica sono ancora scarsi.Pochi studi sono stati pubblicati e la maggior parte sono su campioni ristretti di pazienti (da 100 a 200) [9-11], tranne uno studio tedesco su 322 pazienti 12. Non ci sono, inoltre, molti dati sul ruolo della supplementazione con i probiotici nei pazienti che seguono la terapia nBQT.
Per una migliore conoscenza dell’efficacia e sicurezza di nBQT nella pratica clinica, Zagari et al hanno valutato, in un recente studio italiano retrospettivo su un ampio numero di pazienti, l’efficacia e la sicurezza sia in pazienti naive che in pazienti già precedentemente trattati nella pratica clinica quotidiana, studiando inoltre anche l’effetto della supplementazione con probiotici [13]. Sono stati coinvolti sette centri italiani e sono stati valutati per l’analisi finale 376 pazienti H. pylori positivi a cui era stata prescritta nBQT dal marzo 2016 al giugno 2017 (221 pazienti naive, 128 pazienti in seconda linea, 24 in terza linea, 2 pazienti in quarta linea, 1 paziente in quinta linea). L’infezione da H.pylori era stata diagnosticata prima della terapia mediante istologia, test rapido all’ureasi (RUT), antigene fecale (HpsA) oppure [13] C Urea BreathTest ([13] C UBT). La rivalutazione post-trattamento era stata fatta con istologia, [13] C UBT o con HpsA. Sono stati esclusi dalla valutazione pazienti che avevano avuto rivalutazione dell’infezione post-terapia mediante RUT o con sierologia e pazienti che avevano fatto uso di antibiotici nel mese prima, e pazienti che avevano utilizzato inibitori della pompa protonica (PPI) nelle due settimane prima, del test di rivalutazione dell’infezione post-trattamento. Gli eventi avversi e la compliance erano stati valutati mediante intervista dopo il trattamento. La compliance è stata definita buona se vengono assunti almeno il 90% dei farmaci prescritti.
Nell’analisi per intention-to treat (ITT) il tasso di eradicazione totale era pari a 90.2% e nell’analisi per protocol (PP) a 94.6%. Stratificando per linea di trattamento, il tasso di eradicazione era alto sia per la terapia utilizzata in prima linea (ITT 91.4%, PP 97.5%), in seconda linea (ITT 87.5%, PP 89.4%) che in terza linea (ITT 91.7%, PP 95.65%).I tassi di eradicazione erano sovrapponibili tra Nord e Sud Italia in quanto sono 90.2% e 90.0% in ITT analisi e 93.7% e 96.9% in PP rispettivamente. Il PPI più frequentemente usato era l’esomeprazolo (in 192 pazienti, ossia 51.1%), seguito da omeprazolo (in 89 pazienti, ossia 23.7%), pantoprazolo (in 46 pazienti, ossia 12.2%), lansoprazolo (in 28 pazienti, ossia 7.4%), rabeprazolo (in 21 pazienti, ossia 5.6%). La percentuale di eradicazione con i diversi PPI utilizzati variava da 88.5% a 100% in ITT analisi e da 91.1% a 100% in PP analisi.
193 pazienti avevano ricevuto la supplementazione con probiotici. Nei pazienti che avevano ricevuto i probiotici il tasso di eradicazione totali è stato di 90.2% e 95% rispettivamente in ITT e PP. Il tasso di eradicazione, inoltre, era simile a quello dei pazienti che non avevano ricevuto supplementazione con i probiotici (94.1% in ITT). Nessuna differenza è stata trovata stratificando per linea di trattamento e tipo di probiotico utilizzato. Gli eventi avversi sono stati riportati nel 32.4% e il loro tasso era simile sia nei pazienti con (30.6%) o senza (34.4%) supplementazione di probiotici; solo nel 6.1% dei casi sono stati severi ed hanno causato sospensione del regime terapeutico. I più frequenti eventi avversi furono: disturbi gastrointestinali come la nausea, la diarrea, dolori addominali. La compliance totale al trattamento è stata del 94.9%, sovrapponibile sia nei pazienti che hanno ricevuto la supplementazione con probiotici che in quelli che non l’hanno ricevuta (183/193, ossia 94.8% vs 174/183, ossia 95.1%).
Si può concludere che la nBQT è altamente efficace e ben tollerata sia in prima linea che dopo un fallimento terapeutico in una larga casistica di pazienti. In questo lavoro è stata riportata l’ eradicazione di H. pylori anche in due pazienti che facevano nBQT come quarta linea e in un pz che la faceva in quinta linea. Il tipo di PPI utilizzato non modifica l’efficacia del trattamento.La scheda tecnica di Pylera® include solo omeprazolo e, invece, i risultati di questo studio dimostrano che è improbabile che l'uso di altri tipi di PPI potrebbe influenzare l’efficacia di questo trattamento. La supplementazione con i probiotici non migliora né l’efficacia né la tolleranza della terapia. Questo è in realtà il primo studio, anche se retrospettivo, su largo numero di pazienti che valuta la supplementazione dei probiotici nella nBQT in termini di efficacia e tollerabilità. C’è da dire che i tassi di eradicazione riportati sono, però, già alti per poter vedere un miglioramento con la supplementazione con probiotici e che non sappiamo ad oggi se il bismuto uccida o renda inattivi i probiotici. Questi risultati sono in accordo con altri dati italiani pubblicati ma su casistiche ridotte [9,12,14]. Tali risultati supportano ancora di più l’uso già consigliato dalle linee guida della nBQT sia come terapia di prima linea che dopo fallimenti terapeutici [3,6].
Questo studio ha comunque dei limiti come la mancanza di un gruppo controllo trattato con altri antibiotici che potrebbe avere nella stessa popolazione un altrettanto alto tasso di eradicazione. Mancano, inoltre, dati sulla resistenza agli antibiotici anche se nella pratica clinica non sono raccomandati per terapie di prima e seconda linea e sono comunque realmente poco eseguiti nella pratica clinica [3,6]. A tale riguardo sono necessari ulteriori studi.

Bibliografia
  1. Sugano K, Tack J, Kuipers EJ, et al. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis. Gut. 2015;64:1353-1367
  2. Zagari RM, Rabitti S, Eusebi LH, Bazzoli F. Treatment of Helicobacter pylori infection: a clinical practice update. Eur J ClinInvest. 2018;48:e12857.
  3. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA, et al. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence Consensus Report. Gut. 2017;66:6-30.
  4. Fallone CA, Chiba N, van Zanten SV, et al. The Toronto Consensus for the treatment of Helicobacter pylori infection in adults. Gastroenterology. 2016;151:51-69.
  5. Chey WD, Leontiadis GI, Howden CW, Moss SF. ACG Clinical Guideline: treatment of Helicobacter pylori infection. Am JGastroenterol. 2017;112:212-239.
  6. Zagari RM, Romano M, Ojetti V, et al. Guidelines for the management of Helicobacter pylori infection in Italy: the III Working Group Consensus Report 2015. DigLiverDis. 2015;47:903-912.
  7. Malfertheiner P, Bazzoli F, Delchier JC, et al. Helicobacter pylori eradication with a capsule containing bismuth subcitrate potassium, metronidazole, and tetracycline given with omeprazole versus clarithromycin-based triple therapy: a randomised, open-label, non-inferiority, phase 3 trial. Lancet. 2011;377:905-913.
  8. Delchier JC, Malfertheiner P, Thieroff-Ekerdt R. Use of a combination formulation of bismuth, metronidazole and tetracycline with omeprazole as a rescue therapy for eradication of Helicobacter pylori. AlimentPharmacolTher. 2014;40:171-177.
  9. Fiorini G, Saracino IM, Zullo A, et al. Rescue therapy with bismuth quadruple regimen in patients with Helicobacter pylori-resistant strains. Helicobacter. 2017;22:e12448.
  10. Rodriguez de Santiago E, de Argila Martin, de Prados C, et al. Limited effectiveness with a 10-day bismuth-containing quadruple therapy (Pylera(R)) in third-line recue treatment for Helicobacter pylori infection. A real-life multicenterstudy. Helicobacter. 2017;22:e12423.
  11. Tursi A, Di Mario F, Franceschi M, De Bastiani R, et al. New bismuth-containing quadruple therapy in patients infected with Helicobacter pylori: a first Italian experience in clinical practice. Helicobacter. 2017;22:e12371.
  12. Miehlke S, Frederking D, Gunther T, et al. Efficacy of three-in-one capsule bismuth quadruple therapy for Helicobacter pylori eradication in clinical practice in a multinational patient population. Helicobacter. 2017;22:e12429.
  13. Zagari RM, Romiti A, Ierardi E, Gravina AG, Panarese A, Grande G, Savarino E, Maconi G, Stasi E, Eusebi LH, Farinati F, Conigliaro R, Bazzoli F, Romano M. The "three-in-one" formulation of bismuth quadruple therapy for Helicobacter pylori eradication with or without probiotics supplementation: Efficacy and safety in daily clinical practice.Helicobacter. 2018 Aug;23(4):e12502.
  14. Di Ciaula A, Scaccianoce G, Venerito M, et al. Eradication rates in Italian subjects heterogeneously managed for Helicobacter pylori infection. Time to abandon empiric treatments in Southern Europe. J Gastrointestin Liver Dis. 2017;26:129-137.
 
[Articolo segnalato dalla Dr.ssa Antonietta G. Gravina]
 
 
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