Data di pubblicazione: 6/29/2018
 
I linfociti intraepiteliali nella diagnosi di malattia celiaca. Conferme e dubbi da un recente studio multicentrico
 
Rostami K, Marsh MN, Johnson MW, Mohaghegh H, Heal C, Holmes G, Ensari A, Aldulaimi D, Bancel B, Bassotti G, Bateman A, Becheanu G, Bozzola A, Carroccio A, Catassi C, Ciacci C, Ciobanu A, Danciu M, Derakhshan MH, Elli L, Ferrero S, Fiorentino M, Fiorino M, Ganji A, Ghaffarzadehgan K, Going JJ, Ishaq S, Mandolesi A, Mathews S, Maxim R, Mulder CJ, Neefjes-Borst A, Robert M, Russo I, Rostami-Nejad M, Sidoni A, Sotoudeh M, Villanacci V, Volta U, Zali MR, Srivastava A. Gut. 2017 Dec;66(12):2080-2086. doi: 10.1136/gutjnl-2017-314297
 
Nella diagnosi di Malattia Celiaca l’analisi istopatologica delle biopsie duodenali ha un ruolo centrale. La classificazione di Marsh, successivamente modificata da Oberhuber, in 3 stadi ha consentito una più rigorosa distinzione delle lesioni microscopiche alla base della celiachia e una graduazione di severità [1, 2]. Tuttavia la diagnosi di celiachia è complessa, e si basa sull’integrazione di più fattori che comprendono la clinica e analisi di laboratorio, costituite in primo luogo dagli auto-anticorpi specifici (anti-transglutaminasi, anti-endomisio, andi-gliadina)[3]. In effetti le lesioni di grado 1 e 2, se prese in modo isolato e avulso dagli altri dati di laboratorio, possono essere aspecifiche poiché riconducibili a condizioni infiammatorie diverse dalla celiachia (infezioni batteriche/protozoarie, H. pylori, danno da farmaci…). Per tali condizioni di linfocitosi duodenale è stato coniato recentemente il termine di “Enterite Microscopica” [4, 5].
Sorge allora spontanea la domanda: quale dovrebbe essere il cut-off migliore nella conta dei linfociti intraepiteliali (IEL) per diagnosticare la celiachia? Sebbene infatti l’attuale classificazione di Marsh ponga questo limite a 25 IEL/100 enterociti, esistono in letteratura diversi report in cui si suggeriva un limite diverso, variabile da 8 a 45 IEL/100 enterociti [6, 7]. Tuttavia tali studi si basavano su una casistica limitata, di non più di 70 biopsie.
Recentemente pertanto, Rostami et al [8] hanno impostato uno studio multicentrico con lo scopo di stabilire il cut off ottimale di IEL nella diagnosi di celiachia. Sono state analizzate in maniera retrospettiva 198 biopsie di pazienti con atrofia villare (grado 3 di Marsh) in cui la diagnosi era stata confermata dalla positività degli anticorpi anti-transglutaminasi e anti-endomisio. Inoltre è stato affiancato un gruppo controllo di 203 biopsie duodenali di soggetti sani in cui erano state escluse altre cause di enterite microscopica.
L’analisi delle curve ROC ha evidenziato che il migliore cut-off diagnostico era di 25 IEL/100 enterociti, confermando pertanto le indicazioni fornite da Marsh. Il valore di 25, in particolare, aveva una sensibilità del 99% e una specificità del 93.1%, con una area sotto la curva di 0.995, confermando quindi la notevole affidabilità dal dato. Un cut-off di 40 invece riduceva la sensibilità al 79%. I risultati dello studio inoltre consentivano altre due conclusioni altrettanto importanti: 1) c’era una notevole concordanza di risultati tra i vari centri, a dimostrazione che l’elemento umano del patologo che legge la biopsia non conta molto in questo aspetto e 2) la distribuzione monomodale degli IEL nei pazienti consentiva di desumere l’esistenza di una relazione dose risposta, per cui la linfocitosi aumentava all’aumentare di un putativo stimolo tossico che, nel caso della celiachia, sappiamo essere il glutine.
Tuttavia l’articolo lascia alcuni punti oscuri meritevoli di nuove ricerche future:
  • Il cut-off di 25 lascia comunque un’area di sovrapposizione in cui coesistono falsi positivi (12 casi di controlli sani diagnosticati come celiaci) e falsi negativi (3 celiaci diagnosticati come normali).
  • Il confronto è stato fatto contro un gruppo di non celiaci senza cause apparenti di enterite microscopica. Manca quindi una valutazione di sensibilità e specificità nei confronti di un gruppo di non celiaci con altre cause di enterite microscopica.
  • Il gruppo dei celiaci è costituito da pazienti con sola atrofia dei villi. La medesima valutazione in soggetti con Marsh 1 e 2 sarebbe stata ben più interessante, in quanto questi soggetti costituisco le aree grigie di incertezza nella diagnosi di celiachia. A tale proposito, tuttavia, gli autori hanno confermato che tale valutazione è in corso e sarà oggetto di una prossima pubblicazione.
Bibliografia
  1. Marsh MN. Gluten, major histocompatibility complex, and the small intestine. A molecular and immunobiologic approach to the spectrum of gluten sensitivity ('celiac sprue'). Gastroenterology 1992;102(1):330-54.
  2. Oberhuber G, Granditsch G, Vogelsang H. The histopathology of coeliac disease: time for a standardized report scheme for pathologists. Eur J Gastroenterol Hepatol 1999;11(10):1185-94.
  3. Lebwohl B, Sanders DS, Green PHR. Coeliac disease. Lancet. 2017 Jul 28. pii: S0140-6736(17)31796-8.
  4. Ierardi E, Losurdo G, Iannone A, Piscitelli D, Amoruso A, Barone M, Principi M, Pisani A, Di Leo A. Lymphocytic duodenitis or microscopic enteritis and gluten-related conditions: what needs to be explored? Ann Gastroenterol 2017;30(4):380-392.
  5. Rostami K, Aldulaimi D, Holmes G, Johnson MW, Robert M, Srivastava A, Fléjou JF, Sanders DS, Volta U, Derakhshan MH, Going JJ, Becheanu G, Catassi C, Danciu M, Materacki L, Ghafarzadegan K, Ishaq S, Rostami-Nejad M, Peña AS, Bassotti G, Marsh MN, Villanacci V. Microscopic enteritis: Bucharest consensus. World J Gastroenterol 2015;21(9):2593-604.
  6. Mahadeva S, Wyatt JI, Howdle PD. Is a raised intraepithelial lymphocyte count with normal duodenal villous architecture clinically relevant? J Clin Pathol 2002;55(6):424-8.
  7. Ferguson A, Murray D. Quantitation of intraepithelial lymphocytes in human jejunum. Gut 1971;12(12):988-94.
  8. Rostami K, Marsh MN, Johnson MW, Mohaghegh H, Heal C, Holmes G, Ensari A, Aldulaimi D, Bancel B, Bassotti G, Bateman A, Becheanu G, Bozzola A, Carroccio A, Catassi C, Ciacci C, Ciobanu A, Danciu M, Derakhshan MH, Elli L, Ferrero S, Fiorentino M, Fiorino M, Ganji A, Ghaffarzadehgan K, Going JJ, Ishaq S, Mandolesi A, Mathews S, Maxim R, Mulder CJ, Neefjes-Borst A, Robert M, Russo I, Rostami-Nejad M, Sidoni A, Sotoudeh M, Villanacci V, Volta U, Zali MR, Srivastava A. ROC-king onwards: intraepithelial lymphocyte counts, distribution & role in coeliac disease mucosal interpretation. Gut 2017;66(12):2080-2086.
 
[Articolo segnalato dal Dr. Giuseppe Losurdo]
 
 
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